替加氟(替吉奥的临床试验)

1、临床疗效（肿瘤抑制效果）

（1）单独给药

一日分2次口服本品（以替加氟计剂量为80-150mg/日）的临床试验结果显示，有效率：胃癌为46.5%（60/129）、结直肠癌32.6%（42/129）、头颈部癌34.1%（29/85），非小细胞肺癌（初治）18.2%（18/99）、不能手术或复发的乳腺癌21.8%（12/55）、胰腺癌32.2%（19/59）、胆道癌（未经化疗的乳头部癌、胆囊癌和肝外胆管癌）30.5%（18/59）。对非小细胞肺癌进行的II期临床前期研究中，复治患者16例（化疗9例，手术或放疗7例）均无效。

（2）联合给药

对非小细胞肺癌（初治）患者进行的II期临床后期研究中，连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2，结果显示，临床有效率为47.3%（26/55）。

2、胃癌术后辅助化疗的临床对比试验

以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手术切除痊愈的患者为对象，试验组（术后1年口服替吉奥胶囊，529例）与单纯手术组（530例）比较（中位观察期：术后3.0年）。生存期的风险比为0.675（95%可信区间：0.523-0.871，秩和检验p=0.0024）。试验组死亡率比单纯手术组低32%。术后3年生存率单纯手术组为70.1%，试验组为80.5%。无复发生存期的风险比为0.622（95%可信区间：0.501-0.772，秩和检验p<0.0001）。试验组复发率比单纯手术组低38%。3年内无复发生存率单纯手术组60.1%，试验组72.2%。

3、副作用的发生时间及恢复时间

对453例胃癌、结直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌（单独给药）、不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者进行的II期临床后期研究中，本品给药后重要副作用发生时间的分析结果如下：

白细胞数低于3000/mm3、血红蛋白低于8g/dL、血小板数低于7.5´104/mm3为临床检查异常值，从开始出现异常到降至最低值的中位时间分别为27天、25天和24天，恢复时间分别为7天、5.5天、6天。

临床检查项目 发生例数

（例） 降至最低值的时间

中位值（范围） 恢复例数（例） 恢复时间

中位值（范围）

白细胞减少 92 27（4~43）天 85 7（1~93）天

血红蛋白减少 29 25（5~43）天 24 5.5（1~21）天

血小板减少 28 24（9~51）天 25 6（1~46）天

临床发现与给药有关的腹泻、皮疹、口腔炎等副作用的病例数及发生时间（从开始给药到首次出现症状）及症状消失时间的中位值分别为：

临床症状 发生例数

（例） 发生时间

中位值（范围） 恢复例数

（例） 消失时间

中位值（范围）

腹泻 100 24.5（2~189）天 95 9（1~62）天

皮疹 67 21（2~248）天 63 14（2~254）天

口腔炎 100 28（3~262）天 94 13.5（2~99）天

4、伴发肾功能障碍时的副作用

上市后1年对胃癌的临床使用结果表明，肌酐清除率最低的患者副作用发生率最高，程度最重。在给药开始后减量的患者（主要是第1个周期），与按基准量开始给药的患者相比，副作用发生率下降。 1、 试验方法

采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法，将226名晚期胃癌患者随机分为两组，试验组111例，对照组115例。

试验组：口服替吉奥胶囊80mg/m2/d（按体表面积给药），分别在早餐后、晚餐后各服用1次（每日最大用量不得超过150mg），连续用药14天，停药休息1周为一个周期；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。

对照组：口服替加氟800mg/m2/d（按体表面积给药），分3次服用，连续用药14天，停药休息1周为一个周期。顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。

每组患者至少进行2个周期的治疗方可进行疗效评价。如CR、PR或SD可继续治疗至病情进展，PD改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR必须在四周后确认。

2、观察指标

（1）有效性指标

主要疗效指标：有效率、好转率、受益率、生存期。

次要疗效指标：KPS评分、体重。

（2）安全性指标：实验室检查、生命体征、不良事件。

3、试验结果

试验组的有效率（27.93%）显著高于对照组（7.83%）。其中，初治患者试验组的有效率（30.77%）显著高于对照组（10.91%）；复治患者试验组的有效率（25.42%）显著高于对照组（5.00%）。

试验组的好转率（48.65%）显著高于对照组（23.48%）。其中，初治患者试验组的好转率（50.00%）显著高于对照组（23.64%）；复治患者试验组的好转率（47.46%）显著高于对照组（23.33%）。

试验组的受益率（81.98%）显著高于对照组（66.96%）。其中，初治患者试验组和对照组的受益率分别为84.62%和65.45%；复治患者试验组和对照组的受益率分别为79.66%和68.33%。

试验组的中位生存期为10.51个月，对照组为8.11个月。

治疗第2周期末与基线相比，试验组KPS评分平均增加7.79，而对照组平均降低5.70，两组的变化值差异有统计学意义。对于初治患者，试验组平均增加8.09，而对照组平均降低4.04，两组的变化值差异有统计学意义。对于复治患者，试验组平均增加7.55，而对照组平均降低7.17，两组的变化值差异有统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，试验组KPS的变化情况均显著好于对照组。

治疗第2周期末与基线相比，试验组与对照组体重的变化值均无统计学意义，两组的变化值差异亦无统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，两组治疗前后体重的变化情况均无显著差异。

替吉奥胶囊的副作用

胃癌新药——替吉奥胶囊成功上市！

近日，治疗晚期胃癌的口服药物-替吉奥胶囊终于成功在国内上市，这种商品名为“维康达”的替吉奥胶囊是由山东新时代药业有限公司(鲁南制药集团下属企业)生产，于2008年8月拿到了国家药监局的生产批文。替吉奥胶囊的成功上市为胃癌患者克服顽疾增添了有力武器。

替吉奥胶囊的作用机理及疗效优点：

替吉奥又称TS-1，是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo），而众所周知，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的标准方案中均包含氟尿嘧啶（5-Fu）或其衍生物。

口服替吉奥后，替加氟在体内缓慢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用；而CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT-207释放出来的5-Fu的分解代谢，提高血浆中5-Fu的浓度，并延长有效药物浓度的保持时间；Oxo可减少5-Fu对消化道粘膜的损害，抑制5-Fu的磷酸化，减小其对胃肠道的副作用。因此，替吉奥胶囊具有一下优点：

①能维持较高的血药浓度，提高抗癌活性；

②明显减少药毒性；

③给药方便。

替吉奥胶囊国内外应用对比

替吉奥胶囊早在1999年就由日本大鹏药品工业株式会社研发生产，目前已被广泛应用于晚期胃癌、头颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等重大疾病。但由于种种原因，日本产替吉奥胶囊一直没能进入中国市场，使得很多病人失去了治疗机会，而且近两万元每盒（120粒）的价格，也使很多病人无法承受。

山东新时代药业有限公司生产的维康达（替吉奥胶囊）的上市，填补了国内市场的空缺，其价格也相对便宜了不少。维康达（替吉奥胶囊）具有20mg和25mg 2种不同剂量的药丸，且每种剂量药丸有三种规格的包装，方便了不同用药剂量患者的购买。

替吉奥胶囊说明书资料：

药品名称

通用名称：替吉奥胶囊

商品名称：维康达

英文名称：Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules

汉语拼音：Tiji′ao Jiaonang

成份替吉奥胶囊为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。

性状替吉奥胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。

适应症不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

规格

1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg

2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg

用法用量

单独用药：

通常，应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为一个周期，可以反复进行。

体表面积 初次给药的基准量（以替加氟计）

<1.25m2 40mg/次

1.25-<1.5m2 50mg/次

>1.5m2 60mg/次

可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次。需增加剂量时，若不出现与替吉奥胶囊有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加一个剂量，但最高不得超过75mg/次；减小剂量时，按基准量顺次减小一个剂量，最低给药剂量为40mg/次。

增减剂量时可参考下表：

减量 初次给药的基准量 增量

停药 40mg/次 50mg/次

停药←40mg/次 50mg/次 60mg/次

停药←40mg/次←50mg/次 60mg/次 75mg/次

注： 以上剂量以替加氟计，增减剂量时应在每个周期按照上表顺次增减。

联合用药：

口服替吉奥胶囊80mg/m2/天，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期，应至少进行2个周期的治疗。

药理毒理

药理作用：

1、抗肿瘤作用

替吉奥胶囊对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。

此外，替吉奥胶囊对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。

2、作用机制

替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。

吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。

奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。

毒理研究：

急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。

长期毒性试验结果显示：替吉奥胶囊对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

贮藏室温、密闭保存。

包装铝塑包装。20mg规格（以替加氟计）：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒

25mg规格（以替加氟计）：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒

有效期24个月

批准文号

20mg规格：国药准字H20080802

25mg规格：国药准字H20080803

生产企业

企业名称：山东新时代药业有限公司

替吉奥胶囊为硬胶囊剂，并且一般的癌症患者食用后副作用的发生率都较高，临床上替吉奥胶囊的副作用常常出现白细胞减少、贫血、血小板减少、食欲减退、恶心、腹泻、口腔炎、色素沉着、皮疹、间质性肺炎等。

可能会出现的严重副作用：骨髓抑制、弥散性血管内凝血（DIC）、暴发性肝炎等严重肝功能异常、脱水、重度肠炎、重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔、急性肾功能衰竭。

替吉奥胶囊，适应症为不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

替吉奥胶囊为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。

替吉奥胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。

参考资料：